Aceites esenciales y diarreas de repetición por C. difficile.

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Antibioticos, disbiosis y proliferación del

C. difficile en las diarreas de repetición.

 

La aparición del síndrome diarreico es frecuente tras la utilización de antibióticos, debido a que alteran el equilibrio de la microbiota intestinal, facilitan que diversas cepas de gérmenes patógenos proliferen anormalmente originando disbiosis intestinales.

Se trata de un cuadro reconocido desde los años cincuenta (1) y se admite que entre un 5 y un 25% de los pacientes sometidos a tratamiento con dichos fármacos experimenta diarrea que puede deberse a una infección por Clostridium difficile toxinogénico, bacteria que libera una toxina cuya consecuencia más habitual es la diarrea profusa, con dolor abdominal y fiebre, si bien en algunos pacientes puede provocar una inflamación grave con megacolon tóxico o perforación de colon.

Se estima que entre un 20 y un 50% de estos enfermos presentan un cuadro de colitis seudomembranosa.

La bacteria C. difficile es la causa principal – si bien otros microorganismos pueden provocarla, como S. aureus– de la diarrea asociada al uso de antibióticos (2), y que origina problemas clínicos cada vez más frecuentes, dando lugar a verdaderas epidemias en centros hospitalarios y residencias de ancianos, en ocasiones causando una importante mortalidad.

El principal factor de riesgo para esta infección es el uso de antibióticos como la clindamicina, las amino penicilinas y las cefalosporinas de segunda y tercera generación –dos de cada tres dosis de antibióticos recetadas en atención extrahospitalaria corresponde a esta familia de fármacos–, aunque también puede ser originada por eritromicinas, fluoroquinolonas y tetraciclinas.

En cuanto a datos epidemiológicos en centros hospitalarios, estudios desarrollados en países occidentales indican que la infección por C. difficile afecta a entre 3 y 10 pacientes por cada 1.000 hospitalizaciones. En el estudio de Johal et al (3) se observó que el 96% de un total de 136 casos de diarrea asociada a C. difficile se debieron al tratamiento con antibióticos. De ellos, el 72% correspondieron a pacientes hospitalizados, frente a 28%, que fueron infecciones adquiridas en la comunidad.

La gravedad de cada caso viene determinada por la situación de hidratación del paciente y la tolerancia oral, parámetros que también determinan la necesidad de rehidratación intravenosa. Al tratarse en ocasiones de pacientes debilitados y de difícil manejo, lo fundamental ante esta situación es "prevenir mejor que curar".

La mayoría de los casos de diarrea causada por antibióticos son leves y solamente provocan una alteración débil en la flora bacteriana del tracto digestivo que conduce a un mayor movimiento intestinal. Los síntomas, no obstante, no se inician inmediatamente después de comenzado el tratamiento antibiótico. En la mayor parte de casos aparecen entre los 5 y 10 días de iniciada la terapia y pueden durar hasta dos semanas después de detenida la toma de antibióticos. En algunos casos, incluso se manifiesta la diarrea días y hasta semanas después de finalizado el tratamiento.

El primer paso ante un cuadro diarreico, en particular si es ocasionado por C. difficile derivado del uso de antibióticos es la retirada de esta medicación, que debe acompañarse de una rehidratación y un aporte de electrolitos adecuados. En la mayoría de casos, con ello se consigue mejoría, aunque los pacientes graves pueden requerir tratamiento con metronidazol o vancomicina.

La modificación de la dieta es uno de los pilares del tratamiento. Para ello es necesario hacer una selección del tipo de alimentos y líquidos, evitando, entre otros, la grasa, carnes rojas, frutas ácidas, condimentos fuertes, leche, café, chocolate y alcohol, siendo preferibles los alimentos cocidos al vapor, a la plancha o al horno, triturados y en volúmenes pequeños (4).

Aparte de la modificación dietética, algunos estudios sugieren que la reposición de la flora intestinal mediante agentes probióticos puede ser de utilidad, especialmente en las recaídas. De ahí que el uso de probióticos con Lactobacillus se considere potencialmente útil en casos leves y recidivantes como medida coadyuvante (5), pues los probióticos que contienen especies de Lactobacillus y Saccharomyces disminuyen el riesgo absoluto de diarrea causada por antibióticos, tanto en adultos como en niños, entre un 13 y un 23% (6).

 

Estado actual de la cuestión:

 

La incidencia de esta infección ha ido aumentando progresivamente en las últimas décadas. Actualmente está considerada como la primera causa de diarrea adquirida en los hospitales de países desarrollados.

El Estudio Nacional sobre el Diagnóstico de Clostridium difficile, auspiciado por la Sociedad Española de Quimioterapia, y en el que han participado 118 centros hospitalarios españoles, ha encontrado que dos de cada tres pacientes infectados por esta bacteria no son diagnosticados en los hospitales de nuestro país.

C. difficile factores de riesgo

Factores de riesgo que participan en el desarrollo de la enfermedad asociada a Clostridium difficile (EACD)

Otro resultado significativo que ha proporcionado este estudio es que más del 20% de los casos detectados no se corresponden con el patrón que tenía hasta ahora la enfermedad: pacientes de edad, hospitalizados, con otras enfermedades de base y que estaban siendo tratados con antibióticos. El estudio señala que prácticamente la mitad de los episodios de C. difficile diagnosticados corresponden a personas que estaban fuera del hospital: gente joven, embarazadas, pacientes que acudían a un ambulatorio por un catarro... La magnitud de diarreas no hospitalarias alerta sobre la necesidad de no buscar esta infección solo en los perfiles clásicos (7). Estos datos permiten pensar que nos encontramos ante una infección típicamente emergente. El C. difficile actualmente es un patógeno ubicuo que empieza a desempeñar un gran impacto en la práctica médica y también a nivel económico, sanitario, social y educacional.

Así, se estima que anualmente se producen 7.601 episodios de diarreas asociadas a C. difficile en España (incidencia de 17,1 episodios/año/10.000 altas hospitalarias) con un gasto anual para el SNS de 32.157.093 €. Coste por episodio de diarreas asociadas a C. difficile: 3.901 € (infección inicial), 4.875 € (primera recurrencia) y 5.916 € (segunda recurrencia). Coste total de las recurrencias: 10.426.750 € anuales. El 95,6% del gasto se debería a la prolongación de la duración de la estancia hospitalaria, el 0,5% a tratamientos antibióticos, el 2,8% a intervenciones quirúrgicas y el 1,1% a las medidas de control de la infección. Los resultados del estudio fueron sensibles a la incidencia y tasa de letalidad de la de diarreas asociadas a C. difficile en España y a la duración de la prolongación de la estancia hospitalaria debida a las diarreas asociadas a C. difficile (8). De otro lado, un estudio españolreciente, muestra que la letalidad hospitalaria fue muy superior en los casos con diarreas asociadas a C. difficile (31%) en comparación con los controles que no presentaban esta infección (6,6%) (9).

En la actualidad, dependiendo de la gravedad del proceso, el tratamiento de elección de las diarreas asociadas a C. difficile es metronidazol o vancomicina (10). Sin embargo, de acuerdo con un metanálisis publicado en 2012 (11) el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile con metronidazol y vancomicina fracasa en el 22,4% y el 14,2% de los casos, respectivamente, y se produce recurrencia de la infección después del tratamiento en el 27,1% y el 24,0%, respectivamente. Una recurrencia suele venir seguida por episodios repetidos en el 65% de los casos, lo que conlleva considerables gastos hospitalarios asociados a esta infección (12).

Las soluciones al desolador panorama que muestran los estudios clínicos realizados sobre esta infección pasan por la búsqueda de procedimientos alternativos a los ya existentes. Las vías abiertas actualmente son: a) antibióticos como la fidaxomicina (13), en vías de investigación, dirigido específicamente hacia la bacteria C. difficile y que, además, puede disminuir el número de recaídas, o la cadazolida (14) que actúa principalmente inhibiendo la síntesis proteica y débilmente la síntesis de ADN como potencial segundo modo de acción, lo que sugiere que posee bajo riesgo de desarrollo de resistencias espontánea. b) El trasplante fecal de microbiota (15), que es una alternativa de tratamiento sugerido para la infección por C. difficile recurrente. Este enfoque de tratamiento consiste en trasplantar una suspensión fecal desde un donante sano a enfermos con trastornos gastrointestinales mediante colonoscopia, enema fecal, o sonda nasogástrica. Recientemente se ha publicado el primer ensayo controlado aleatorio que investiga la eficacia del trasplante de microbiota fecal en la infección por C. difficile recurrente. Los enfermos fueron asignados aleatoriamente a 1 de 3 tratamientos, un régimen inicial con altas dosis de vancomicina (500 mg/4 veces al día/durante 4 días), seguido de lavado intestinal y una infusión posterior de heces de donantes a través de tubo nasoduodenal; una dosis alta de vancomicina según el régimen estándar (500 mg 4 veces al día durante 14 días), o un régimen de vancomicina a dosis altas con lavado intestinal. El objetivo primario fue la curación sin recidivas durante 10 semanas. Los enfermos que recibieron el trasplante de microbiota fecal presentaron una tasa de curación del 81 % tras la primera infusión frente al 31 % en el grupo con sólo vancomicina (p < 0,001) y el 23% en el grupo de vancomicina más lavado intestinal (P < 0,001). Estos resultados apoyan el uso de trasplante de microbiota fecal como una modalidad de tratamiento alternativo al estándar (16). c) Anticuerpos monoclonales contra las exotoxinas A y B. Ensayos controlados aleatorios demuestran que los anticuerpos monoclonalespara prevenir la recurrencia son comparables al metronidazol. Recientemente, un notable ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ha mostrado resultados prometedores (17). d) Vacunas frente a C difficile (18); e) Trasplante de cepas de C. difficile no toxinógenas (19). f) Fitoterapia. Clásicamente se sabe que los extractos vegetales comprenden una gran variedad de principios activos algunos de los cuales resultan útiles para tratar las enfermedades infecciosas (20). Este criterio ha animado recientemente a realizar estudios buscando tratar la infección por C. difficile con productos vegetales, en ocasiones logrando resultados muy interesantes (21,22). Particularmente esto ha resultado cierto para los aceites esenciales (23-27).

 

Interés de los aceites esenciales:

 

Se está generando una preocupación creciente en todo el mundo sobre la utilidad terapéutica de los productos naturales, incluyendo los aceites esenciales, debido a la creciente aparición de gérmenes con resistencias a los antibióticos disponibles en el arsenal terapéutico actual. La búsqueda de fármacos nuevos y eficaces con el fin de abortar las resistencias resulta una tarea harto difícil. Pero, puesto que hay multitud de potenciales sustancias bioactivas útiles derivadas de las plantas, es dado pensar en su eficacia antimicrobiana así como en la idoneidad de estudiar el empleo de los aceites esenciales contra el creciente espectro de microbios patógenos resistentes a los antibióticos y que causan diversas enfermedades en las personas.

Los aceites esenciales son metabolitos secundarios que proceden de las plantas. Se biosintetizan en las estructuras glandulares de las células vegetales y son potentes germicidas con baja toxicidad, por ello pueden suponer una buena estrategia para el control e inhibición de las bacterias patógenas con resistencias a los antibióticos.

 

aceites esenciales 3

 

Los aceites esenciales tienen aroma y sabor y se aíslan de las diversas partes de las plantas mediante diversos métodos, como son la destilación al vapor, la extracción con disolventes, o por expresión.

En general, la eficacia biológica de los aceites esenciales se debe a los compuestos químicos fenólicos y terpenos. Las variaciones en la composición química de la planta pueden modificar su actividad germicida. Así, la cantidad de componentes volátiles va a depender de las variaciones en el tiempo de recolección, variaciones minerales del terreno, distribución geográfica, modificaciones genéticas, la parte de la planta destilada ycondiciones ambientales. Todos estos factores se pueden obviar empleando aceites esenciales quimiotipados (28).

 

Los aceites esenciales en el tratamiento del Clostridium difficile:

 

Un estudio reciente observa que la potencia de los diferentes aceites esenciales depende de su estructura química. Los valores de IC50 y, por tanto, los efectos antibacterianos generales de los principios activos en los aceites esenciales contra C. difficile se encuentran en el siguiente orden: sesquiterpenos derivados del alcohol (por ejemplo, nerolidol) > derivados fenólicos (por ejemplo, timol) > derivados de alcohol (por ejemplo, geraniol) > derivados metoxi de compuestos aromáticos (por ejemplo, metilisoeugenol) > derivados éster de monoterpenos (por ejemplo geranilacetato) > derivados fenólicos (por ejemplo, eugenol) > derivados de alcohol (por ejemplo, linalol).

Por consiguiente, sesquiterpenos y monoterpenos fenólicos son el tipo de agentes antibacterianos más activos, seguidos de los compuestos fenólicos aromáticos. La actividad dos veces inferior del geranilacetato, que es un derivado éster de geraniol, respecto del propio geraniol, indica la importancia del grupo -OH libre para desarrollar esta actividad (24). En conclusión, el grupo OH de los compuestos fenólicos les permite actuar con eficacia frente a las bacterias patógenas, pues, en general, la naturaleza fenólica de los principios activos, presentes en mayor o menor concentración en los aceites esenciales, interrumpen la permeabilidad de la membrana plasmática, inhiben propiedades funcionales de la célula, e interfieren funciones enzimáticas. En conclusión, los estudios demuestran que la membrana citoplasmática está implicada en la acción tóxica de los aceites esenciales sobre las bacterias patógenas. (29-34). Es por ello que se ha observado variación de la actividad antimicrobiana de los aceites esenciales sobre la membrana celular. Las bacterias con carga negativa sufren menor daño al efecto tóxico de los aceites esenciales por la capa externa de polisacáridos, en tanto que las bacterias cargadas positivamente, por carecer de esta cobertura en la pared celular externa, presentan una sensibilidad aumentada (28). Así, las bacterias grampositivas muestran mucha más sensibilidad que las especies Gram-negativas a la interrupción de la membrana plasmática por los aceites esenciales. Si bien, esto en sí mismo no es suficiente razón para causar la inhibición del crecimiento (24).

En general las especies de patógenos de la flora intestinal son más sensibles a los aceites esenciales que la mayoría de las bacterias comensales. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los aceites esenciales capaces de inhibir el crecimiento del C. difficile también comprometen el crecimiento del Faecalibacterium prausnitzii, uno de los gérmenes más beneficiosos de la microbiota comensal (24).

Otro estudio muy reciente realizado sobre la composición química y la actividad antimicrobiana sobre el C. difficile de los aceites esenciales obtenidos de las partes aéreas de floración o de los frutos maduros de Echinophora spinosa L. (Apiaceae), analizado mediante cromatografía de gases/espectrometría de masas, halló que los principales constituyentes del aceite obtenido de las partes aéreas fueron b-felandreno (34,7 %), la miristicina (16,5 %), d3-careno (12,6 %), a-pineno (6,7 %) y a-felandreno (6,2 %), y los del aceite de los frutos maduros el p-cimeno (50,2 %), miristicina (15,3 %), a-pineno (15,1 %) y a-felandreno (8,1 %). En ambos aceites se comprobó una buena actividad antimicrobiana frente a Clostridium difficile con valores de 0,25 %, volumen por volumen (v/v) para las partes aéreas, y 0,13 %, v/v en frutos maduros. También se detectó que la actividad antimicrobiana fue menos significativa frente a bifidobacterias y lactobacilos con valores en la concentración mínima inhibitoria muy superiores, del 4,0 %, (v/v), dato muy interesante, como ya se ha referido, con vistas a proteger la microflora intestinal cuando se opta por tratar al C. difficile con estos aceites (23).

La semilla de Sinapis alba L. (mostaza blanca) ha sido ampliamente cultivada y utilizada como medicina, especia, y como fuente de aceite comestible desde la antigüedad. Esta semilla da lugar a otro reciente estudio realizado sobre su capacidad inhibitoria sobre el C. difficile, pues se sabe que contienen principios biológicamente activos y sirven para controlar enfermedades infecciosas del tracto gastrointestinal.

C. difficile y A. esenciales

Los antibióticos perturban la flora intestinal, lo que puede facilitar la proliferación del Clostridium difficile. Hay aceites esenciales que inhiben el crecimiento del C. Difficile, respetando la flora intestinal.

Se ha examinado la actividad inhibitoria de los principios activos obtenidos de semillas de Sinapis alba L. sobre el crecimiento de Bifidobacterium bifidum, B. breve, B. longum, Clostridium difficile, C. perfringens, Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus y L. casei. El compuesto activo de las semillas fue identificado como isotiocianato de fenetilo. La actividad antimicrobiana de isotiocianato de fenetilo varió de acuerdo con la dosis y la cepa bacteriana ensayada, inhibiendo fuertemente el crecimiento de C. difficile y C. perfringens en 1mg/disco, y débilmente con 0,1 mg/disco. Además, el isotiocianato de fenetilo inhibió moderadamente el crecimiento de E. coli con dosis de 2 mg/disco, pero no inhibió el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos. La adición de varios grupos funcionales a los isotiocianatos dio lugar a actividad inhibidora selectiva contra las bacterias dañinas con bajas concentraciones de isotiocianatos aromáticos que demuestran mayor actividad inhibitoria contra los clostridios y E. Coli que los isotiocianatos alifáticos. En conclusión, los isotiocianatos aromáticos que contienen fenetil - , bencil- , y grupos benzoilo podrían resultar útiles para desarrollar nuevos agentes preventivos y terapéuticos contra enfermedades causadas por las bacterias intestinales nocivas (25).

Por otra parte, el tratamiento con medicamentos antimicrobianos, como es la clindamicina, perturban la flora intestinal, lo que puede facilitar la proliferación del Clostridium difficile. Ello ha generado un interés creciente en el uso de inhibidores de la resistencia a los antibióticos para emplearlos en tratamientos combinados. El aceite esencial de corteza de Cinnamomum zeylanicum (canela) mejora la actividad bactericida de la clindamicina y la disminución de la concentración inhibitoria mínima requerida para una cepa toxinogénica de C. difficile. Para ello se ha identificado una fracción activa, el transcinnamaldehído (3-fenil-2-propenal), que constituye el 64,17 % de este aceite esencial. Las combinaciones de clindamicina y transcinnamaldehído se han ensayado para determinar el índice de la concentración inhibitoria fraccionada  (FIC), utilizado comúnmente para definir los resultados de aditividad. Este índice para C. difficile se determinó en 0,312, lo que confirmó la acción sinérgica de clindamicina y transcinnamaldehído. La presencia de 20 mg/ml de ácido transcinnamaldehído logra disminuir la concentración inhibitoria mínima de clindamicina para C. difficile 16 veces, desde 4,0 hasta 0,25 mg/ml. Estos resultados significan que bajas concentraciones de transcinnamaldehído aumentan la acción antimicrobiana de la clindamicina, lo que sugiere un posible beneficio clínico en la utilización de estos productos naturales para el tratamiento combinado contra el C. difficile (27).

Señalar que la actividad antimicrobiana aumenta cuando los aceites esenciales o sus extractos se mezclan juntos (26).

Por otra parte, si la inhibición de los gérmenes patógenos se desea realizar en el intestino grueso, los aceites esenciales se deben de seleccionar y formular según una preparación farmacéutica apta  para permitirles llegar hasta el colon, donde ejercer la inhibición específica de patógenos durante las infecciones entéricas, así como para tratar o prevenir la disbiosis en el colon.